Основной упор в Castlevania: Harmony of Despair сделан на многопользовательские приключения, предлагающие шести отважным борцам с нечестью бродить по просторным двухмерным уровням, нагло утащенным у Dawn of Sorrow, Portrait of Ruin и Order of Ecclesia, да уничтожать прихвостней Дракулы.