Duke Nukem: Manhattan Project – полностью трехмерный аркадный платфомер, выполненный в лучших традиционном для жанра стиле. Главным действующим лицом здесь выступает небезызвестный уничтожитель пришельцев в лице самого Дюка Нюкема, который умело обращается со всевозможным оружием, включая инопланетные прототипы. На этот раз местом действия выступает район Манхэттен, что в Нью-Йорке. Дюк в очередной раз должен спасти человечество от, казалось бы, неминуемой гибели.
В качестве антагониста, согласно местной лайн-стори, выступает некий Мех Морфикс – безумный ученый, специализирующийся на генной инженерии. Доктор экспериментирует с превращением живых существ в монстров и мутантов, что у него получается очень даже неплохо. А все благодаря его инновационной разработке в виде зеленой слизи, известной как Глюоновая Жидкая Омега ПротоПлазма или ГЖОПП сокращенно.
Полная версия Duke Nukem: Manhattan Project включает в себя 24 уровня, разделенных на 8 игровых зон, каждая из которых имеет ряд характерных отличии в визуальном стиле и врагах. На каждом уровне спрятан гигантский взрывоопасный агрегат, в который заключена красавица. Собственно, девушки – слабое место Дюка Нюкема, и об этом известно хорошо Меху Морфиксу. Все уровни отделены друг от друга так называемым силовым полем, деактивировать которое можно при помощи специального ключа, который спрятан где-то в рамках локации.