Мафия 2 переносит игроков на просторы США. События игры разворачиваются в период с 1940 по 1950-е годы. Местом действия второй части Мафии является вымышленный мегаполис Восточного побережья Соединенных Штатов Америки Empire Bay, всем своим видом напоминающий славно известное Большое Яблоко или Нью-Йорк, если хотите. Именно там начнет свой путь к вершине криминального Олимпа наш подопечный Вито Скалетта.
В крови протагониста течет горячая итальянская кровь. Отцом главгероя был бедный эмигрант, перебравшийся в Америку с целью найти лучшую жизнь. Еще с раннего детства Вито восхищался молодыми людьми, расхаживающими по городу в шикарных одеждах и разъезжающих на не менее шикарных автомобилях. Повзрослев и став боеспособным, наш протагонист вступает в одну из главных мафиозных «семей» (выбор семьи определяется игроком, это может быть дом Винчи, Клементе или Фалькони).
После выбора «семьи» в Mafia 2, Скалетта становится на тернистый и полный крови путь, в конце которого он получит признание и уважение в определенных кругах. Нашего героя ждут задания самого разного характера, преимущественно, преступного: ограбления, угоны машин, перестрелки как с врагами, так и с копами, разбойные нападения, убийства и прочие «грязные» дела. Все это действо разворачивается в рамках открытого города, чья площадь составляет ни много ни мало, а 25 километров.
Примечательно, что общий антураж в игре Mafia II всецело соответствует историческим реалиям упомянутого выше периода: автомобили, оружие, одежда, рекламные щиты, музыка – все это создает неподдельную атмосферу 50-х годов. В таком огромном мегаполисе можно почувствовать полную свободу на манер ГТА. Игрок волен в любой момент отойти от выполнения сюжетных заданий и заняться, чем душе угодно.